在国家自然科学基金面上项目（81773605）的资助下，bwin必赢周先礼教授团队在天然产物化学国际权威期刊《Journal of Natural Products》（影响因子3.779,中科院一区，天然产物化学Top期刊）上，以我校为唯一署名单位发表了题为“Isolation, Structure Elucidation, Semi-Synthesis, and Structural Modification of C19-Diterpenoid Alkaloids from Aconitum apetalum and Their Neuroprotective Activities”的研究论文。论文第一作者为bwin必赢博士研究生万琳茜，通讯作者为高峰教授和周先礼教授。
近年来，天然产物已成为治疗阿尔茨海默症（AD）先导化合物或药物的重要源泉。已获批上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏来自石蒜科生物碱家族；石杉碱甲是自蛇足石杉中获得的倍半萜类生物碱，目前已在我国上市，用于中、老年良性记忆障碍及各型痴呆、记忆认知功能及情绪行为障碍；抗AD候选药物(–)-黄皮酰胺分离自芸香科黄皮属植物黄皮叶，具有改善认知功能和抗AD发病机制的多靶点作用，在中国已进入临床Ⅱ期试验。这些抗AD活性的候选药物或药物的成功研发，启示我们从植物源性天然产物中寻找抗AD先导化合物。
二萜生物碱是乌头属植物和翠雀属植物的特征成分，其药理活性多样。除常见的镇痛、抗炎和强心活性外，部分二萜生物碱（如塔拉萨敏，甲基牛扁碱）也具有神经保护活性。塔拉萨敏是一种特殊的钾离子通道阻滞剂；甲基牛扁碱是一种烟碱型乙酰胆碱酯酶抑制剂，可通过调节神经元影响认知、学习、记忆和其他脑功能来改善AD症状。然而，作为二萜生物碱，塔拉萨敏和甲基牛扁碱均具有毒性，难以开发。
周先礼教授团队在二萜生物碱领域深耕二十余年，在本研究中，团队自空径乌头（Aconitum apetalum）中发现五个细胞毒性极低的乌头碱型二萜生物碱。初步活性研究表明，5个二萜生物碱均具有神经保护活性，其中化合物apetalrine B神经保护活性最显著。基于此，周先礼教授团队通过简单的缩合反应快速完成了apetalrine B的半合成，并合成了包括单酯型和双酯型在内的20个apetalrines衍生物。MTT实验表明，大部分衍生物均具有一定的神经保护活性。此外，团队还采用flow cytometry, staining, and Western blotting对神经保护活性最优的化合物apetalrine B进行了进一步的作用机制研究，表明apetalrine B可能通过抑制细胞凋亡来保护神经细胞。
该研究不仅涵盖了天然产物研究全过程—提取分离、结构鉴定、半合成、衍生化、结构修饰及活性研究，也为自乌头属植物中寻找新型抗AD先导化合物奠定了基础。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.0c01111
